アスベスト使用禁止後のイタリアにおける胸膜中皮腫死亡の予測／Enrico Oddone, et.al., Int. J. Environ. Res. Public Health 2020

抄録：たとえ世界的に悪性胸膜中皮腫（MPM）の流行が終わったというにはほど遠いとしても、アスベストを禁止する規制を早期に実施した諸国におけるその健康影響を評価することは可能である。MPMの将来の負荷を推計することは、全世界でアスベストに反対する健康方針に情報提供し、それを支援するうえで有用である。これを目的にわれわれは、イタリアにおけるMPM死亡の傾向（1970～2014年）を記述するとともに、1992年に実施された国のアスベスト禁止について検討した。イタリア国立統計研究所（ISTAT）はMPM死亡数を提供している。分析には25歳から89歳の年齢の事例を含めた。1970年から2014年までの5年間ごとについて、死亡率を計算し、年齢-時代-コホート・ポアソンモデルを用いて2039年までのMPMの将来負荷を推計した。1970年から2014年の間に28,907件のMPM死亡が観察された。MPM死亡は、1970-1974年の1,356件から2010-2014年の5,844件へと、調査期間中一貫して増加した。MPM死亡は2020-2024年の期間にピークに達すると推計された（約7,000件）。減少はゆっくりしたものになるだろう。今後20年間（2020～2039年）にイタリアで約26,000件のMPM死亡が生じると予測される。1992年に国の禁止が実施されたとはいえ、イタリアにおけるMPMの流行が終わったというにはほど遠く、男女双方ともピークは2020-2024年と予測される。われわれの結果は国際的な文献と一致している。

1.　はじめに

悪性中皮腫はアスベスト曝露の最悪の遺産のひとつであり、世界で毎年推計27,000件の死亡を引き起こしている。悪性胸膜中皮腫（MPM）は主としてアスベスト曝露によって引き起こされることから、この疾病の罹患率や死亡率がしばしばアスベストへの以前の曝露の指標として用いられている。MPM発生傾向の増大が観察されることがアスベスト曝露の影響に関する明確な明確な警報であった一方で、より最近における人口中のアスベスト曝露減少の影響を評価するのに傾向の分析が用いられてきた。アスベストへの初回曝露とMPMの発症との間に通常長い時間が経過することから、ずいぶん前にアスベストを禁止したいくつかの先進国がいまピークに達しつつあるか、またはつい最近ピークに達したところである。最近までアスベスト使用が広くいきわたっていた、またはいまもそれが続いている他の諸国では、何十年間もMPM罹患率の増加が続くことが予測されている。

イタリアにおけるMPM罹患率は過去数十年間一貫して増加し、世界でもっとも高い率のひとつに達しつつある。イタリアは1992年にアスベストの抽出、使用及び商業利用を禁止し（イタリア法257/92）、そのためかかる禁止の効果を検出するためにMPMの発生を監視することが重要である。今後何年も多数のMPM症例が予測されることは、この疾病の予後がきわめて悪く、現在治療オプションが不足していることから、とりわけ懸念されることである。

これまでいくつかの研究がMPM負荷を予想しようとしてきたにもかかわらず、世界規模及びアスベスト使用を禁止した諸国の双方において、MPMの流行がどれだけ長く続くのかわかっていない。とりわけいったんピークに達した後でMPM死亡率の減少がどれだけゆっくりしたものになるか明らかではない。そのため公衆衛生的介入に情報提供するために、MPMの将来傾向の最新の予測が必要である。この論文の目的は、イタリアにおける1970～2014年の間に観察されたMPM死亡件数を記述するとともに、今後数十年間に予想される死亡数を予測することである。男性では職業曝露がより大きな役割を果たし、女性については家庭内/環境曝露のほうがより関係があるというように、アスベスト曝露のパターンが異なる可能性があることから、予測は男女別に行っている。

2.　材料及び方法

2.1. データの出典

データはイタリア国立統計研究所（ISTAT）から収集した。MPMに特化した死亡コードは、国際疾病分類がイタリアで実施された2003年までは利用できない。したがって1970～2002年の間のMPM死亡の年間数は、Ferranteらが提案したように、各年に記録された胸膜がんの死亡数（ICDコード：第8版163.0～163.0、第9版163.0～163.9、第10版C38.4、C45.0、C45.9）に補正計数を適用することによって推計した。ISTATデータは2004年について入手できないため、2003年と2005年のデータの補間によって欠けているデータを計算した。MPMは25歳未未満ではきわめてまれであり、また89歳より後では診断が相対的に不確かであることから、この分析では25歳から89歳までの事例に限定した。

2.2 統計的分析

われわれは1970年から2014年までの5年区分ごとについて、男女についてのMPM死亡率を推計した。男女別々に、死亡年齢、死亡年及び生年コホート別の死亡率をプロットした。われわれはMPMの将来傾向を予想するために、ポアソン・年齢-時代-コホート（APC）モデルを用いた。人-年（py）の対数は各モデルにおける補正値として設定した。国立研究所のウエブサイトから、実際（1970～2014年）及び推測（2015～2039年）の年、性、年齢階層別の人口データを入手した。その後、性、年齢、時代及びコホート別の回帰計数を人口データに適用して、2015～2039年についてのMPM事例数とそれらの95％信頼区間（PIs）を計算した。PIsはYangらが提案したブーストラップ法を用いてコンピュータで計算した。

APCモデルをネストモデル（すなわち年齢-コホート及び年齢-時代モデル）と比較するために尤度比（LR）検定を用いた。赤池情報量規準（AIC）を用いてネストモデルと非ネストモデルの間の全体的比較も行った。データ管理と統計的分析はAPC Rソフトウエア・パッケージを使って行った。

3.　結果

1970～2014年の間に合計28,907件のMPM死亡が観察され、20.245件（70.0％）が男性、8,662件（30.0％）が女性だった。MPM死亡は、男性において1970-1974年の856件から2010-2014年の4,275件へ、女性において1970-1974年の500件から2010-2014年の1,569件へと、対象期間中一貫して増加した（表1）。男女比も増加し、1970-1974年の1.73から2010-2014年の2.72へと移行した。45歳未満ではMPMはまれであった。対象期間中、男女ともに、45歳未満の事例の割合の一貫した減少が観られた（男女各々で5.02％から0.58％及び7.06％から0.57％）。男女とも80％以上のMPM事例は60歳以上であった。

MPM率は男女ともに時とともに増加し続け、2014年に男性で10万人-年（py）当たり最大の3.99、女性で10万py当たり1.34に達した（表1）。また各生年コホート内で死亡率は年齢によって増加した（図1・2及び表S1・S2）。女性では男性でよりも率がはるかに低く、通常3分の1以下だった。男性では最高の率（10万当たり17.9）が1930-1934年生年コホートの80-84歳の人々において観られた一方、10万当たり10を超す率は1910～1934年に生まれた者で観られた。女性での最高の率は1930-1934年生年コホート（80-84歳で10万当たり5.3）で観られ、10万当たり4を超える率は1895～1939年に生まれた者で観られた（図2及び表S2）。以前の年と比較すると、男女ともに2000年以降に60歳以上の者のMPM率の急増が観られた（表1及び図1）。平均で1970～1999年のMPM率の年間増加は各々男性で4.5％、女性で1.2％だった。この数字は2000～2014年には男性で10.0％、女性で2.7％に増加した。

年齢-時代-コホート（APC）モデルがデータにベストフィットした。しかし、年齢-コホート（AC）も非常に似たフィットをし、APC及びACモデルの予測はほとんど同じであった（表2及び図S1・S2）。

性別の観察（1970～2014年）及び予想（2015～2039年）MPM数は図3［別掲］に示されている。イタリアにおいて次の20年間（2020～2039年）に男女各々で約19,500件と6,700件のMPM事例が予測される。MPM事例のピークは男女ともに2020-2024年に生じ、男女各々で約5.200件と1,800件のMPM事例と予測される。このピークに続く減少はゆっくりしたものになるだろう。2035-2039年のMPMの予測数はピーク時の予測数の約80％だろう（図3）。減少は男女において同様であるが、2015年から2039年に2.89から2.98へと、男女比はむしろ安定しているだろう。

4.　討論

本研究はイタリアにおけるMPMの流行を評価し、イタリア国立統計研究所（ISTAT）による国の死亡統計に基づいて、観察（1970～2014年）及び予測（2015～2039年）された数字を示した。われわれの結果は、MPM症例はいまなお増加し続けており、2020-2024年に7,000件以上の死亡でピークに達することを示唆している。

1970～2014年にかけてMPM死亡数の傾向は一貫して増加し続けたものの、1990年代の終わりから一層の急増が観られた。この上昇はいくつかの要因、とりわけ1950年代と1970年代前半の間に起きたイタリアにおけるアスベストの大量使用によるものであるかもしれない。まさに別の著者がMPMの発症が主として30～40年前に生じた曝露に関係していることを示している。MPM診断の正確さの改善もこの傾向にいくらかの役割を果たしたかもしれない。他の諸国で行われた研究は、1990年代からはじまるMPMの誤診断の年5％の減少を報告している。

われわれの予測によれば、MPM症例のピークは今後数年間（2020-2014年）に予測され、その後数十年間横ばいまたはゆるやかな減少が続く。とりわけ2020年から2039年のMPM症例の予測数（約26,000件）はこれまでに観察された件数と非常に似ている。これはイタリアにおけるMPMの流行の本質的部分がいまなお来ていることを意味しているだろう。しかし、この予測に用いたモデルは1992年のアスベスト禁止の影響を完全には捕捉できていないことも考慮すべきだろう。そのような禁止の影響はその実施から30～40年たってから明らかになるものと予想され、今後数年間に観られるだろうMPM事例数が将来の傾向に関する正確な情報を提供することに関係するだろう。MPMは60歳超の対象により多い疾病であることから、人口の年齢構造の変化も将来のMPM数の予測に大きな影響を与える可能性がある。したがって年齢別罹患率が一定のまままたは減少したとしても、高齢の人口においてMPM事例の増加が生じるかもしれない。同様の現象がアメリカにおける罹患率データの年齢-時代-コホート分析でも最近観られている。最後に、われわれの予測は、現在は悪いMPMの予後における将来の改善を仮定していない。今後数年間に利用可能になるMPMの何らかの新たな治療がMPM死亡の将来の件数を減少させるかもしれない。

われわれの研究は女性についてのMPMの予測を初めて提供するもののひとつである。男女比が1970～2014年にかけて（1970-1994年の1.73から2010-2014年の2.72へと）持続的増加傾向を示し、1995年以降の増加がより大きいことは注目に値する。男女における事例数の最大の絶対差（2,706件）は2010-2014年に観られた。しかし、男女比は今後むしろ一定したままと予測され、MPMの将来の減少傾向は男女において同様であろうと示唆されている。また、最近のイタリアの罹患率データは、一定した男女比を示していることは、それゆえわれわれの結果を裏付けている。

われわれの結果は、地方及び国双方のレベルで実施されたイタリアの研究と一致している。とりわけAC及びAPCモデルを適用することによって得られた男性についてのMarinaccioらによる以前の研究は、2020-2024年に890件の年間死亡のピークを示唆している。年齢-コホートモデルを用いて（イタリア北西部）ロンバルディア地方における悪性中皮腫（全部位）罹患数を分析して、Mensiらはピークは2019年前後と予想されるとした。逆にヴェネト地方におけるGirardiらによる研究は、2010年のMPM事例発症のピークを推計した。しかし、この研究はピークに続き2026年までMPM事例が一定であることを予測しており、部分的に全国予測と重なっていることも指摘しておくべきだろう。

様々な研究が、誤診断、未診断または報告不足のために国の死亡データはおそらく中皮腫の実際の数を過小評価していることを示唆している。興味深いことに、世界疾病負荷（GBD）データからの外挿は、国の統計事務所から報告されたものよりもかなり多いイタリアにおける中皮腫死亡数を示唆している。この明らかな矛盾のどれくらいが本当の誤分類によるものかは明らかではないが、われわれが観察したMPM死亡の時間的傾向の増加はGBDデータによって強調されるものと完全に一致していることに留意している。実際にわれわれのデータで観られた生年コホート及び年齢別の中皮腫死亡率のパターンは、同じくGBDデータベースなど他のソースによって推計されたものと同様である。

世界的にいくつかの研究がMPMの将来の負荷の予想を試みてきた。イギリスではHodgsonらが2011-2015年におけるMPMのピークを予測した。より最近の研究はこの予測を実質的に確認してピークを2016-2017年あたりに置いている。いくつかのノルディック諸国はイギリスと同様のパターンを示している。デンマークとオランダでは男女のMPM事例のピークは各々2015年と2017年と予測された。スウェーデンは注目すべき例外であり、MPM死亡のピークはすでに1990年代に観察されたが、最近の研究は2000年以降の中皮腫による死亡数の新たな増加を示しているようにみえる。直近の予測によればスペインにおけるMPM事例数は少なくとも2020年まで増加するだろう。アメリカの男性はおそらく2002-2007年にすでにMPM事例のピークに達したが、ＭＰＭの流行は少なくとも2042年まで続くと予測されている。カナダでは男性のMPM事例のピークは2020年に到達すると予測されている。ブラジルではMPM事例数は2026年まで増加すると予測されている一方で、日本と韓国ではピークは2030年頃と予測されている。

MPMの最大負荷の時期の違いは主として過去の国のアスベスト消費とその使用禁止の実施によって決定される。この推論は、アスベスト使用のピークとMPM事例のそれとの間のギャップを約30～40年と推計しているアスベスト消費モデルによっても支持される。われわれの場合では、1992年のイタリアの禁止実施はおそらくちょうどいまそのポジティブな効果を示しはじめているだろう。イタリアのアスベスト禁止とMPM死亡の減少に関するその有効性を徹底的に評価するためにさらなる研究が有用であろう。
一般的にピークに続くMPM事例数の減少はたいていゆっくりとしたプロセスで、ピーク後も多数の事例が予測される。すべての著者がピーク後のMPM事例の急速な減少に同意していることから、イギリスの場合は注目すべき例外である。イギリスの特有な傾向の理由はいまのところわかっておらず、さらなる調査を必要としている。

われわれの研究は、ピークに続くMPM死亡のゆるやかな減少を示している。これは批判的及び予防的意味合いにおいてとりわけ懸念されるものである。（以前アスベスト労働者であったか否かにかかわらず）MPM患者のケアは長期プログラムとみなければならず、研究者に治療の選択肢の改善と早期診断を可能にする適切かつ信頼できるマーカーの発見に対する強力な支援が求められている。最後に、業務上MPMに対する補償は今後の数十年間に向けて拡張されなければならず、また、さらなるアスベスト曝露を予防するとともに、国レベルで信頼できるデータが不足していることから、現在まだ未解決のままの既存アスベストの問題を評価及び管理するために、環境曝露源についての改善が強化されなければならない。

5.　結論

われわれの結果は、1992年に国の禁止が実施されたにもかかわらず、イタリアにおけるMPMの流行がいまもなお終わったというにはほど遠いことを強調した文献データと一致している。疾病の将来の負荷の予測は、MPM患者のケアに向けた論理的なプログラム介入、アスベスト汚染地帯の改善、及び業務上MPMの補償に役立てることができる。
出典： https://www.researchgate.net/publication/338695399_Predictions_of_Mortality_from_Pleural_Mesothelioma_in_Italy_After_the_Ban_of_Asbestos_Use

安全センター情報2020年11月号